先天性小头畸形（Primary microcephaly）是一种罕见的神经疾病，这种疾病因大脑形成和生长的不正常从而促使患者头部异常小。患这种疾病的儿童可能很矮小并且伴有癫痫发作，而且会出现一定程度的智力障碍。

　　在尊龙凯时等的支持下，首都师范大学生命科学学院教授许兴智课题组对先天性小头畸形病的致病基因进行了深入研究后发现，作为致病基因之一的CDK5RAP2的突变引起纺锤体装配检验点的不作为，可能是先天性小头畸形的致病分子机制。而CDK5RAP2还可能是化疗药物的作用靶点。这一成果发表在4月15日出版的细胞周期研究的主流杂志《细胞周期》上。

　　许兴智解释说：正常的细胞分裂必须保证将复制好的姐妹染色单体等分给两个子细胞，这种保证由纺锤体装配检验点来完成。而该检验点的失活会导致细胞内染色体的不稳定性，最终导致癌变。

　　许兴智在研究中发现，如果对CDK5RAP2的表达进行抑制会导致纺锤体装配检验点的功能缺失，引起该检验点的失活。“其分子机制主要有两点： CDK5RAP2是纺锤体装配检验点核心基因BUBR1和MAD2的正向转录调节因子；CDK5RAP2直接抑制纺锤体装配检验点靶蛋白的激活。”许兴智推测。

　　随后的实验也证明了这一推断。许兴智发现，如果用RNA干扰技术抑制CDK5RAP2的表达，会导致有丝分裂过程中染色体分离缺陷、纺锤体装配检验点缺陷，同时会伴随着纺锤体装配检验点核心蛋白BUBR1和MAD2的水平降低，CDC20在纺锤体装配检验点被激活后过多地被募集到染色体上。进一步研究也证明CDK5RAP2是BUBR1和MAD2基因启动子的正性调控因子。

　　在接下来的研究中，许兴智意外发现，如果抑制CDK5RAP2的表达会导致肿瘤细胞对化疗药物紫杉醇和阿霉素的耐受性增加。“选择这两种药物来进行试验是因为原有的研究发现，纺锤体装配检验点是紫杉醇的作用靶点，而染色体DNA是阿霉素的作用靶点。”许兴智解释了将紫杉醇和阿霉素引入试验的原因。而且反过来，将肿瘤细胞培养在含有紫杉醇和阿霉素或阿霉素的培养皿中，CDK5RAP2的表达会受到抑制。另外，在肿瘤细胞中表达对siRNA不敏感的CDK5RAP2无意突变体能挽救CDK5RAP2 siRNA抑制后的表型。

　　“上述结果表明，CDK5RAP2是紫杉醇和阿霉素的共同药靶；也就是说对CDK5RAP2表达的操纵能影响紫杉醇和阿霉素对肿瘤的疗效。”许兴智说，“CDK5RAP2在化疗中作为作用靶点的存在是前所未有的报道。而这个新药靶的发现对于临床早期确定患者对化疗药物的敏感性并及时制定相应的治疗方案有重要作用。”

　　实际上，许兴智领导的课题组是世界上最早开展先天性小头畸形致病基因对细胞周期调控的相关研究的。早在2004年，他就发现先天性小头畸形致病基因之一MCPH1通过对癌症关键基因BRCA1和CHK1的调控而影响细胞对DNA损伤的应答，首次将先天性小头畸形和癌症联系起来。相关论文发表在《生物化学杂志》上，被推选为当周最好论文并附有专评，许多中外媒体给予报道。接着，在2005年和2006年发现两个致病基因ASPM和MCPH1在细胞内定位于中心体/纺锤体极上，论文发表在《细胞周期》上。

　　“接下来，我们希望能够在小鼠活体实验中获得更多的实验数据来论证我们现有的实验结果。”许兴智最后说。